蒋多多| 科学大发现 生命太奇妙！原来我们肾脏上还长着一个“鼻子”，可以嗅到肠道微生物产生的“气味”，维持血压稳定-奇点网
蒋多多自从知道有嗅觉这回事以来，奇点糕一直以为，对于人类来说，能嗅到气味分子的器官就只有鼻子了。毕竟，凭奇点糕自己的感觉，除了鼻子，其他组织器官貌似并没有对气味做出响应的能力。
而现在，来自霍普金斯医学院的JenniferPluznick教授带领的研究团队首次发现，原来除了鼻子，肾脏同样可以“嗅到”气味分子的存在。同时他们首次完整的阐明了肾脏，血管内皮上分布的嗅觉受体通过识别肠道微生物产生的信号分子维持人体血压稳定的机制（1，2）。
琳达?巴克(Linda B. Buck)和他的导师理查德?阿克塞尔(Richard Axel)
1991年，来自哥伦比亚大学的琳达?巴克(Linda B. Buck)和他的导师理查德?阿克塞尔(Richard Axel)共同宣布，他们首次确定了嗅觉受体的存在，并从分子层面到细胞组织层面清楚地阐明了嗅觉系统的作用机理（3）。二人也因此获得了2004年的诺贝生理或医学奖。
然而，由于他们发现人体嗅觉起效机制很特殊，是由嗅觉神经表面的嗅觉受体直接刺激嗅觉神经传递到大脑产生信号的，因此之后很多学者都认为，嗅觉受体仅存在于鼻腔内嗅觉神经元上，其他组织器官中并不存在嗅觉受体。
但是，随后一些细心的学者发现，嗅觉受体不仅仅只长在鼻子里。包括睾丸，前列腺，心脏和脊椎等机体其他组织中同样存在大量的嗅觉受体（4-7）。但是，长在鼻子之外其他组织上的那么多嗅觉受体有什么用呢？
2008年的时候，Pluznick教授首次在肾脏表面发现了大量嗅觉受体的存在，也就是今天的主角，嗅觉受体78（Olfr78）（8）。但是当时并没有确定这一受体的功能，不过由于Pluznick教授发现这些受体主要存在于肾脏上负责肾素分泌的细胞上，而肾素具有促进血管收缩升高血压的功能。因此Pluznick教授怀疑，肾脏上的大量存在的嗅觉受体可能主要负责血压的调节。
Pluznick教授在TED进行有关嗅觉受体的演讲
为了验证这一猜想，Pluznick教授首先在小鼠体内敲出了其肾脏上的嗅觉受体以确定其是否与血压调解有关。Pluznick教授发现，当敲除小鼠肾脏上的嗅觉受体后，其血压显著下降，相比于同窝出生的野生小鼠，其血压降低了15mmHg；同时，实验组小鼠血浆中的肾素含量也降低了25%。这表明，肾脏上的嗅觉受体就是负责通过控制肾素的释放参与血压调节的。
随后，Pluznick教授便开始寻找能够激活肾脏表面嗅觉受体的“气味分子”。通过大量的化学测试，Pluznick教授发现，肾脏表面的嗅觉受体主要响应血液中的丙酸盐。同时，Pluznick教授发现，丙酸盐激活肾脏表明的嗅觉受体后，主要产生促进肾脏肾素分泌升高血压的功能。而人体内，99%的丙酸都来自于肠道微生物分解膳食纤维。因此Pluznick教授认为，肠道微生物肯定和肾脏之间可能具有某些不可描述的关系。
然而，让Pluznick教授感到不可思议的是，当Pluznick教授使用抗生素清除掉小鼠体内的肠道微生物后，并没有影响正常野生小鼠的血压，反而却肾让脏上嗅觉受体敲出后的小鼠血压显著上升。这意味着，小鼠体内很有可能还存在着其他的受体负责响应肠道微生物产生的化学信号，参与血压的调节。
这时，Pluznick教授马上又想到了另外一个嗅觉受体，Gpr41。这是Pluznick教授实验室的研究生Niranjana Natarajan发现的一种大量存在于血管内皮细胞上嗅觉受体（2）。由于此前的研究已经表明，丙酸盐可以在体外促进血管的舒张，因此Pluznick教授怀疑，血管内皮细胞上的嗅觉受体很可能也受肠道微生物调解产生舒张血管降低血压的功能，与肾脏上的嗅觉受体相互配合共同维持血压稳定。
同样地，在小鼠体内，Pluznick教授通过敲除小鼠血管内皮细胞上地嗅觉受体。结果发现，相比于同窝野生小鼠，敲除血管内皮细胞上嗅觉受体的小鼠收缩压显著升高，同时二者血液中的肾素水平并没有太大区别。这意味着，血管内皮细胞上的嗅觉受体主要通过舒张血管降低血压。
随后，通过给小鼠注射丙酸盐，Pluznick教授发现，丙酸盐的确可以促进小鼠血管的扩展，并且具有剂量依耐性。同时，当血管内皮细胞剥落后，丙酸盐对血管扩张就不会再有影响了。同样地，由于机体99%地丙酸盐是有肠道微生物产生的，这意味着肠道微生物也可以通过血管内皮细胞上的嗅觉受体调节血压。
最后，结合之前的研究，Pluznick教授还发现，血管内皮细胞上的嗅觉受体以及肾脏上的嗅觉受体对丙酸盐的反应具有一定的浓度范围。表现为，血管内皮细胞上的嗅觉受体响应于低浓度的丙酸盐(最低100μM）；而肾脏上的嗅觉受体主要响应于高浓度的丙酸盐（大于10nM)。这也意味着，高血压患者，可能是由于体内肠道微生物失衡，使能产生丙酸盐的肠道微生物含量升高了。而之前奇点糕也写过一片文章，讲的就是高盐饮食导致高血压是通过影响肠道微生物来实现的。所以，未来通过肠道微生物移植，或许也是治疗高血压一个很好的选择。
总而言之，由于维持血压的稳定对于人体正常生命活动是十分必要的，血压过高了会导致中风等疾病，而低了又会使人丧失意识甚至晕厥，所以这一发现显然更加坚定了肠道微生物对于宿主的健康的影响。正如芝加哥大学微生物研究中心主任Jack Gilbert教授所说，“这些研究表明，肠道微生物并不只是和宿主的健康之间存在相关性，而是可以实实在在控制机体健康（9）”。
参考文献：
1.Pluznick J L, Protzko R J, Gevorgyan H, et al. Olfactory receptor responding to gut microbiota-derived signals plays a role in renin secretion and blood pressure regulation[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2013, 110(11): 4410-4415.
2.Natarajan N, Hori D, Flavahan S, et al. Microbial short chain fatty acid metabolites lower blood pressure via endothelial G protein-coupled receptor 41[J]. Physiological genomics, 2016, 48(11): 826-834.
3.Buck L, Axel R. A novel multigene family may encode odorant receptors: a molecular basis for odor recognition[J]. Cell, 1991, 65(1): 175-187.
4.Asai H, Kasai H, Matsuda Y, et al. Genomic structure and transcription of a murine odorant receptor gene: differential initiation of transcription in the olfactory and testicular cells[J]. Biochemical and biophysical research communications, 1996, 221(2): 240-247.
5.Yuan T T T, Toy P, McClary J A, et al. Cloning and genetic characterization of an evolutionarily conserved human olfactory receptor that is differentially expressed across species[J]. Gene, 2001, 278(1): 41-51.
6.Drutel G, Arrang J M, Diaz J, et al. Cloning of OL1, a putative olfactory receptor and its expression in the developing rat heart[J]. Receptors & channels, 1995, 3(1): 33-40.
7.Nef S, Nef P. Olfaction: transient expression of a putative odorant receptor in the avian notochord[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 1997, 94(9): 4766-4771.
8.Pluznick J L, Zou D J, Zhang X, et al. Functional expression of the olfactory signaling system in the kidney[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2009, 106(6): 2059-2064.
9.