蒋多多| 盛锡楠：2018年肾癌治疗进展 盘点2018-医悦汇

蒋多多
作者：李思明 盛锡楠 郭军
单位：北京大学肿瘤医院
2018年即将过去，回望本年度的肿瘤治疗领域，免疫治疗一如既往的是各瘤种治疗中的热门话题，而随着一系列关于免疫联合治疗晚期肾癌的临床研究相继揭晓，晚期肾癌逐步进入免疫联合治疗的时代，那么在2018年的肾癌治疗领域，免疫治疗又有何新的进展？免疫治疗时代下，靶向药物的选择该如何优化？为了让大家有一个更清晰的认识，作者将2018年肾癌治疗中发生的重要事件做出年终盘点。
一、晚期肾癌减瘤术价值再起争议
晚期肾癌进行原发灶的减瘤术，一直被认为是初诊为晚期肾癌的首选治疗，主要是基于细胞因子时代的多项前瞻性Ⅲ期研究，以及荟萃分析证实减瘤性肾切除术联合细胞因子治疗较单纯细胞因子治疗能显著延长晚期肾癌的生存时间。而晚期肾癌进入靶向治疗时代以后，多项回顾性数据分析同样支持减瘤术较无减瘤术延长了总生存，但在这些回顾性研究中，接受减瘤术的患者比例偏低，且更多为年轻、肿瘤负荷较低等预后较好的患者，因此急切需要靶向治疗下关于减瘤术的前瞻大型3期临床研究。
CARMENA研究是一项明确晚期肾癌减瘤术价值的前瞻性多中心随机对照的Ⅲ期非劣效性研究，纳入了450例初治的转移性肾透明细胞癌患者，按1:1的比例随机分组为减瘤性肾切除术+舒尼替尼靶向治疗组（A组，226例）和单纯舒尼替尼靶向治疗组（B组，224例）。研究的主要研究终点为总生存时间（OS），次要研究终点包括客观有效率（ORR）和无进展生存时间（PFS）等。2018年ASCO年会报告了该研究的结果，中位随访50.9个月后，A组的中位OS为13.9个月，B组为18.4个月，达到了非劣效性检验的统计学终点，即减瘤性肾切除联合舒尼替尼靶向治疗的总生存时间不劣于单纯舒尼替尼靶向治疗组。

这项靶向治疗时代的随机对照前瞻性Ⅲ期临床研究发现减瘤性肾切除联合舒尼替尼靶向治疗的总生存时间与单纯舒尼替尼靶向治疗并无优势，甚至生存数据绝对值也要短于单纯舒尼替尼靶向治疗，而且中位PFS与ORR也同样如此，这使得减瘤术的价值受到质疑，减瘤术不再是初诊晚期肾癌的标准治疗选择，单纯靶向药物可以作为选择，颠覆了以往关于减瘤术的地位。但亚组分析显示只有在MSKCC高危患者中，主要研究终点OS达到了非劣效检验的标准，而MSKCC中危患者没有达到非劣效。另外研究入组的受试者原发病灶达到8cm，转移灶本身偏大，也就是说这部分人群大多属于瘤负荷较高的人群，也不是目前采取减瘤术的主流适应症人群。这提示我们，高危或瘤负荷大的人群应该首选靶向治疗，而对于中危患者或者瘤负荷轻、ECOG评分低的患者依然可能从减瘤术中获益。
2017年ESMO会议公布的一项关于晚期肾癌即刻减瘤与延迟减瘤术进行比较的SURTIME研究发现：初始采取靶向治疗的人群，待靶向治疗起效，瘤负荷减轻，治疗条件充分后，再考虑减瘤术，也就是延迟减瘤术，结果显示延迟减瘤组获得较好的生存获益。结合CARMENA研究，初诊晚期肾癌的治疗路线逐渐清晰，对于无症状或症状轻微、瘤负荷小、MSKCC评分中危的患者，可以采取即刻减瘤术，而对于高危或瘤负荷高的患者，可以考虑先采取靶向治疗，如有好转，再考虑减瘤术，术后继续靶向药物治疗。
二、免疫联合治疗逐渐成为晚期肾癌一线治疗的主流
自2015年Checkmate025研究证实NIVO单抗用于晚期肾癌获得生存获益而获得美国FDA批准上市，标志着晚期肾癌的治疗进入免疫治疗时代。但其无论是二线，还是一线，以NIVO单抗为代表的PD-1/PD-L1单抗治疗获得的中位PFS时间短，与靶向药物比较并无显著优势，因此早期联合应用于一线治疗成为主流趋势。
2017年底Checkmate214研究证实Nivolumab联合Ipilimumab与舒尼替尼对照用于中高危转移性肾细胞癌的一线治疗，结果显示联合治疗在中位PFS、客观有效率以及总生存方面均获得显著性差异，因此NIVO单抗与伊匹单抗联合被各大指南推荐用于晚期IMDC评分为中高危晚期肾癌的一线治疗选择。
而目前晚期肾癌一线治疗以抗血管靶向治疗为主，因此PD-1/PD-L1抑制剂联合抗血管靶向药物成为大家的期待，近年来陆续开展了多项大型临床研究，特别是PD-1/PD-L1抑制剂联合阿昔替尼等小分子TKI抑制剂的早期临床研究，取得了显著的客观疗效，2018年公布了两项PD-L1抑制剂联合抗血管治疗的大型随机对照临床研究，分别为IMmotion151与JAVELIN Renal101研究，结果均显示与对照组舒尼替尼治疗取得了统计学差异，获得阳性临床研究结果。
IMmotion151研究是一项对比Atezolizumab+贝伐珠单抗与舒尼替尼一线治疗转移性肾细胞癌的随机3期临床研究，入组患者随机接受Atezolizumab 1200mg q3w+贝伐珠单抗 15mg/kg q3w或舒尼替尼 50 mg QD 4/2方案给药治疗。研究的主要终点为研究者评估的PD-L1表达阳性（IC≥1%）患者无进展生存以及意向治疗人群（ITT）的总生存，次要终点为意向人群的PFS，PD-L1阳性人群的总生存以及独立评估的无进展生存与客观有效率。2018年ASCO-GU大会上该研究公布的结果显示，研究共入组915例患者，其中PD-L1阳性患者共计362例（40%），结果显示在PD-L1阳性患者的人群中，PD-L1单抗Atezolizumab与贝伐珠单抗联合治疗组获得的无进展生存显著优于对照舒尼替尼治疗组，两者分别为11.2与7.7个月（HR=0.74，P=0.02），客观有效率分别为43%与35%，生存数据尚未成熟，但统计学显示有利于联合治疗（HR=0.68）。而ITT人群的PFS时间分别为11.2与8.4个月（HR=0.83），客观有效率分别为37%与33%。独立评估显示PD-L1阳性患者的PFS两组分别为8.9与7.2个月（HR=0.93）。不良事件方面，联合治疗组的不良反应发生率明显低于舒尼替尼对照组，但联合治疗组将近16%的患者需要短期应用糖皮质激素治疗处理不良反。

JAVELIN Renal101研究是一项对比Avelumab联合阿昔替尼与舒尼替尼对照用于晚期肾癌一线治疗的随机3期临床研究，也是目前公布的第一项PD-1/PD-L1抑制剂联合TKI药物的临床研究，前期数项免疫联合TKI制剂的1b临床研究已经发现较高的客观缓解率与较长的无进展生存时间。其研究的主要终点为研究者评估的PD-L1表达阳性患者的无进展生存与总生存，次要终点为意向人群的PFS与OS，入组患者随机接受Avelumab 10mg /kg (IV) Biw，联合阿昔替尼5mg BID，或舒尼替尼 50 mg QD 4/2方案给药治疗。该研究共纳入886名患者，其中560位PD-L1检查结果为阳性，2018年欧洲肿瘤内科大会公布了这项Ⅲ期临床研究的结果。结果显示对于PD-L1阳性患者Avelumab联合阿昔替尼治疗较舒尼替尼对照组显著改善中位无进展生存期与客观有效率，两组中位无进展生存期分别为13.8个月和7.2个月；客观缓解率分别为55.2%和25.5%；而如果不考虑PD-L1表达状态，ITT人群Avelumab联合阿昔替尼组中位无进展生存期为13.8个月，舒尼替尼组为8.4个月；客观缓解率分别为51.4%和25.7%。与IMmotion151研究类似，本研究的随访时间尚短（联合组中位随访12个月，舒尼替尼组中位随访11.5个月），因此总生存数据尚不成熟。安全性分析显示舒尼替尼组的骨髓抑制、恶心和味觉改变相对更常见，而联合治疗组的高血压、声音嘶哑、甲状腺功能减退相对更常见，但联合治疗组和舒尼替尼组的AEs总体发生率（95% vs. 96%）和3～4级AEs发生率（51% vs. 8%）基本相当。

2018年10月份一项派姆单抗联合阿昔替尼与舒尼替尼比较用于晚期肾癌一线治疗的随机对照3期临床研究（KEYNOTE-426）宣布达到主要研究终点，无论PD-L1表达水平，派姆单抗联合阿昔替尼较对照舒尼替尼显著改善了中位PFS、ORR与OS，具体信息有待于进一步公布。虽然仍有一项在研的派姆单抗联合伦伐替尼与舒尼替尼对照的3期临床研究，但目前开展的五项免疫联合一线治疗晚期肾癌的3期临床研究中，四项取得阳性结果，免疫联合治疗将成为晚期肾癌一线治疗的主要选择，特别是目前已经获得详细数据的Checkmate214、IMmotion151以及JAVELIN Renal101研究，都在预后不良人群，如IMDC评分中高危、或者PD-L1阳性患者，均获得一致的阳性结果，这部分患者人群将以免疫联合治疗作为主要选择。
而对于靶向治疗，Checkmate214研究显示IMDC低危人群，舒尼替尼靶向治疗获得PFS时间显著优于NIVO与IPI联合治疗，因此晚期肾癌的一线治疗，低危人群仍可以作为主要治疗选择，当然Keynote426研究的具体数据是否涉及这部分人群仍有待观察。但对于晚期肾癌的一线治疗，如何选择将会是临床面临的问题，除了之前涉及IMDC以及PD-L1表达情况外，是否有其他肿瘤标记物有助于临床选择。
2018年ESMO年会上IMmotion151研究公布了血管生成相关基因和免疫相关基因进行了研究，结果显示舒尼替尼在AngiogenesisHigh的患者中所获得的PFS明显优于AngiogenesisLow的患者，而联合治疗组的PFS与Angiogenesis的表达高低无关。同样，在免疫相关分子检测方面，T-effector表达高（T-effectorHigh）的患者接受联合治疗的PFS明显优于舒尼替尼治疗（12.45个月 vs.8.34个月），而在T-effectorLow患者中看不到这种显著的PFS差异（9.72个月 vs.8.41个月）。该研究还发现，MSKCC评分低危患者的Angiogenesis基因表达更高，这就解释了IMmotion151研究中联合治疗组在MSKCC中高危患者中的PFS较舒尼替尼组更有优势，而在低危患者中却没有这种优势的原因。此外研究还发现，在病理含有肉瘤样成分的患者中，其AngiogenesisLow同时PD-L1High的比例更高。这恰恰也解释了IMmotion151研究中含有肉瘤样成分或PD-L1阳性者更能从Atezolizumab+贝伐珠单抗的联合治疗中获得PFS获益的原因。应该说，这项研究为我们选择PD-L1抑制剂与抗VEGF靶向药物联合提供了分子机制的支持，也为我们提供了个体化选择的预测因子。
三、高危肾癌术后辅助治疗仍无标准
对于肾癌术后辅助治疗，无论细胞因子还是放化疗均不能降低患者复发率和转移率。虽然有ASSURE、S-TRAC、PROTECT等研究分别评价了索拉非尼、舒尼替尼以及培唑帕尼用于肾癌术后辅助治疗，但相关结果尚未证明术后接受抗血管生成的靶向药物治疗能够使患者获益；即使是对高危患者，术后辅助靶向治疗也仍存争议。
2018年ESMO年会公布了另一项应用阿昔替尼所为肾癌术后辅助治疗的研究（ATLAS研究），结果毫无意外的再次失败。ATLAS研究纳入了724例≥pT2NxM0或TanyN+M0的肾细胞癌根治术后的患者，按1:1的比例随机分配至阿昔替尼组和安慰剂组。其中亚洲患者占比70%，而且中国大陆、香港、台湾均参与了该研究。结果显示在ITT人群中，两组的DFS和OS均无差异；高危患者可能从辅助阿昔替尼治疗中获得DFS的获益，但未达到统计学差异（IRC评估）。由此可见，目前肾癌术后辅助治疗仍无标准。对于高危患者即使考虑进行靶向药物的辅助治疗，其患者甄选也需慎重考量。

目前靶公布的一系列靶向药物辅助临床研究来看，除了STRAC研究获得较微弱的阳性结果以外，无一获得成功，随着免疫时代的来临，期望免疫治疗在高危肾癌的辅助治疗中获得阳性发现，改善这部分患者人群的预后。

总
结
以上就是对2018年肾癌治疗重要研究的回顾和解读。从中可以看出，靶向治疗走过十年后，晚期肾癌的免疫及免疫联合治疗陆续取得突破，整体预后持续改善，目前的临床实践将会因为这些临床研究得到改变，尤其PD-1单抗于国内陆续上市，晚期肾癌的免疫治疗已经来到身边，更多的患者将因此获益。

盛锡楠
副主任医师，副教授，硕士研究生导师
北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科副主任
北京抗癌协会泌尿肿瘤专业委员会青委会主任委员
中国抗癌协会青年理事
中国临床肿瘤学会(CSCO)青年委员
中国抗癌协会泌尿肿瘤专业委员会青年委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)肾癌专家委员会秘书
中国肾癌诊治指南?2017版执笔人
北京医学会罕见病分会泌尿学组副组长

郭 军
北京大学肿瘤医院主任医师、教授，北京大学肿瘤医院副院长，北京市肿瘤防治研究所副所长。
中国临床肿瘤学会（CSCO）秘书长
CSCO黑色素瘤专家委员会主任委员
CSCO肾癌专家委员会副主任委员
CSCO免疫治疗专委会副主任委员
亚洲黑色素瘤协作组主席
CFDA药品注册评审专家（肿瘤组）
国家卫生计生委合理用药专家委员会委员（抗肿瘤用药专业组）
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